缺血性脑卒中现已成为当今世界最主要的致死、致残疾病，严重威胁人类的身体健康，不但给病人和家属带来痛苦和沉重的经济负担，也给国家带来巨大的经济损失，其预防和治疗已引起广泛的社会关注。目前最有效的治疗措施是阿替普酶（alteplase，rt-PA）静脉溶栓，但受限于有限的治疗时间窗和出血转发等并发症，因此有必要寻找其他可以预防或治疗缺血性脑卒中的措施。缺血性脑卒中属中医“中风”范畴，是中医“风劳鼓膈”四大顽症之一，早在《内经》中便有记载。王清任曾指出缺血性脑卒中具有“气虚血瘀”的发病机制。传统中医认为，应以平肝熄风、活血化瘀等为缺血性脑卒中的治疗原则。 牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）是毛茛科，芍药属植物。早在秦汉时代，牡丹就以药用植物载入《神农本草经》——“味苦辛寒，主寒热，中风，瘈痉，惊痫，邪气，除癥坚，瘀血留舍肠胃，安五脏，疗痈创”。牡丹以根皮入药为主，称牡丹皮（cortex moutan），又称丹皮，为活血化瘀常用中药。现代药理研究表明，牡丹根皮提取物及单体对心脑血管、血液、免疫、消化等系统均有一定的药理活性，而牡丹种子中也存在一些具有抗缺血性脑卒中活性的单体。牡丹皮中抗缺血性脑卒中的成分主要有丹皮酚、芍药苷、没食子酸及其衍生物等［1］。牡丹种子中抗缺血性脑卒中的成分主要有白藜芦醇、咖啡酸、山奈酚、木犀草素及其衍生物等［2］。 已发现药物对缺血性脑损伤发挥保护作用的方式主要有下几种［3］：①降低兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）毒性：在缺血性脑卒中缺氧时，兴奋性氨基酸谷氨酸（glutamic acid，Glu）大量释放，同时其再摄取机制受阻，突触中Glu堆集，过量的EAA对神经系统具有神经毒性作用；②清除氧自由基：自由基链式反应会造成生物膜的脂质过氧化、线粒体功能障碍、溶酶体破裂等一系列损害；③抑制炎症级联反应：在缺血性脑卒中后的炎症中，炎症因子可直接或间接参与炎性细胞的活化和浸润，并对脑水肿的发生起重要作用；白细胞起着机械性堵塞和细胞毒作用；④拮抗细胞内Ca2+超载：细胞内Ca2+超载是缺血性脑卒中后导致神经元死亡和脑损伤的主要原因［4］，大量内流的Ca2+引起自由基损伤、细胞骨架破坏；⑤调节活性氮含量：活性氮，包括一氧化氮（nitric monoxide，NO）和过氧亚硝基阴离子（ONOO-），活性氮在缺血性脑卒中后会引发一系列分子级联反应，破坏血脑屏障并加重脑损伤［5］。而牡丹中主要活性单体抗缺血性脑卒中的药理学研究进展具体综述如下： 1 丹皮酚抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 丹皮酚（paeonol），又名芍药醇，牡丹酚，化学式C9H10O3，相对分子质量166.18。丹皮酚是牡丹根皮最主要的活性成分之一，近年来有关丹皮酚抗缺血性脑卒中的药理学研究较多。 1.1 抑制炎症级联反应 通过夹双侧颈总动脉和右侧大脑中动脉90 min建立SD大鼠脑梗死模型，随后再灌注24 h，发现用20 mg·kg-1丹皮酚静脉注射（intravenous injection，iv）预处理的大鼠脑梗区域巨噬细胞-小胶质细胞胞质抗原（ED1）和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）阳性细胞显著减少，说明丹皮酚可抑制小胶质细胞的激活［6］。杨青等［7］的实验结果显示丹皮酚可降低缺血性脑卒中再灌注损伤后大脑组织和血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β和白介素-6（interleukin-6，IL-6）的含量，通过抑制炎症因子的生成降低局部过度的炎症反应从而产生保护作用。 实验还证实丹皮酚可明显降低缺血性脑卒中再灌注后缺血区脑组织细胞间黏附因子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和VCAM mRNA的表达，降低损伤后周围血白细胞数目和中性粒细胞浸润数目［8］，从抑制白细胞的黏附方面发挥抗缺血性脑卒中作用。 1.2 拮抗细胞内Ca2+超载 Wu等［9］采用大鼠海马神经元氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）模型，用MTT法检测神经元活力，荧光分光光度法测量细胞内Ca2+含量，液体闪烁计数法测定Ca2+的配体门控型通道N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体结合力，结果发现丹皮酚可作用NMDA受体，通过降低Ca2+与NMDA受体的结合力来抑制Ca2+大量内流，维持细胞内Ca2+含量的稳定。除此，丹皮酚还可通过提高缺血性脑卒中组织中的Ca2+-ATP酶活性来抑制细胞内Ca2+的积累［10］。 1.3 抑制细胞凋亡 Su等［11］制备短暂性大脑中动脉阻塞（transient middle cerebral occlusion，tMCAO）模型，Western Blot显示腹腔注射（intraperitoneal injection，ip）20 mg·kg-1丹皮酚预处理后胞浆中的凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）含量减少，说明丹皮酚是通过抑制AIF的释放从而发挥抗凋亡作用；另一方面，丹皮酚使抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达减少亦可减轻缺血性脑损伤并促进损伤修复［6］。杨青等［12］使用免疫组化法检测缺血侧脑组织Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）表达的变化，结果显示丹皮酚能减少TLR4的表达，明显改善大鼠皮层区细胞损伤。 1.4 调节活性氮含量 研究丹皮酚对缺血性脑卒中再灌注后NO和内皮素（endothelin，ET）生成的影响，发现丹皮酚可降低血浆ET水平，降低脑组织诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平和NO水平，从而产生抗缺血性脑卒中损伤的作用［13］。 2 芍药苷抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 芍药苷（paeoniflorin）属于单萜糖苷类化合物，化学式C23H28O11，相对分子质量480.45，最早从牡丹根皮中提取出来。研究发现［14］，注射芍药苷具有显著减小大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）梗死体积以及改善由MCAO造成的神经系统功能缺陷的作用。 2.1 降低兴奋性氨基酸毒性 刘杰等［15］的实验表明，芍药苷可抑制缺血性脑卒中-再灌注损伤模型中Glu、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）的释放，还可显著抑制脑水肿的产生，产生抗缺血性脑卒中的作用。 2.2 清除氧自由基 孙蓉等［16］制备四血管阻断（4 vessel occlusion，4VO）缺血性脑卒中再灌流损伤模型后，芍药苷（iv）可明显增加大鼠脑组织超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，减轻缺血性脑卒中对脑组织造成的氧化应激损伤，并且在细胞超微结构病变方面能显著改善细胞核、核周质、线粒体、髓鞘的病理改变。实验还表明芍药苷能通过提高机体消除自由基的能力和增加转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）的表达来减轻局灶性缺血性脑卒中再灌注损伤后自由基引起的氧化损伤作用［17］。 2.3 抑制炎症级联反应 Guo等［18］用SD大鼠制备短暂性大脑中动脉栓塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）后，给予5 mg·kg-1（ip）芍药苷后可显著抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过表达，并抑制促炎性介质TFN-α，IL-1β，iNOS和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）在脑和血浆中的增加；进一步的研究发现，用芍药苷长期治疗可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）的激活，并逆转缺血性脑卒中激活的核转录因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路，通过抑制MAPKs/NF-κB介导的大脑及外周炎症反应而产生保护作用［19］，表明芍药苷会是脑中风的一种潜在神经保护剂；Tang等［20］的实验也得出类似结论，芍药苷预处理SD大鼠后不但会抑制在脑梗区的微血管中ED1、TFN-α、IL-1β的增加，还会降低缺血性脑卒中再灌注后微血管中细胞间黏附分子1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）水平，减少髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）免疫细胞数量，从而抑制白细胞的黏附。此外，Jin等［19］的研究则证实TLR4及有丝分裂原活化蛋白（mitogenactivated protein，MAP）途径则被证实未参与到芍药苷对细胞的作用中。 2.4 拮抗细胞内Ca2+超载 缺血性脑卒中、缺氧损伤可导致胞内Na+的聚集，进而激活Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+超载，因此抑制Na+通道同样是芍药苷发挥神经保护作用的途径之一。实验发现在海马CA1区的神经元上，芍药苷不但可以浓度和频率依赖性地抑制Na+电流，还可以控制Na+电流的门控属性［21］，从而发挥拮抗胞内Ca2+超载的作用。 2.5 抑制细胞凋亡 制备MCAO模型模拟脑损伤，发现芍药苷可降低损伤后磷酸化p38蛋白的表达，下调死亡诱导因子（factor asscioated suicide，Fas）蛋白的表达，产生抗神经元凋亡作用［22］；Tang等［20］的实验也表明芍药苷预处理后会抑制在脑梗区的微血管中神经元的凋亡。 2.6 调节活性氮含量 缺血性脑卒中所致的神经元迟发性死亡（delayed neuronal death，DND）与能量代谢失常和NO水平降低有关，Sun等［23］实验中脑组织缺血再灌注后Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性均降低，NO水平下降，NOS活性降低，但乳酸水平无变化；而芍药苷可抑制再灌注后Na+-K+-ATP酶活性的降低，提高NO水平，增强NOS活性从而发挥抗缺血性脑卒中作用。 2.7 其他 芍药苷还可从改善脑部血液供应方面产生对脑组织的保护作用。缺血性脑卒中再灌注时，通过花生四烯酸代谢产生大量的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）等物质，并使对抗TXA2和PGF2α的前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）减少。Rao等［24］用芍药苷预处理大鼠MCAO模型，对比模型组后发现芍药苷能抑制COX-2表达，降低TXA2含量，提高PGI2含量及PGI2/ TXA2比值，改善缺血侧大脑血流供应。孙蓉等［25］发现大鼠静注芍药苷后，能够减轻缺血缺氧造成的血脑屏障（blood brain barrier，BBB）通透性改变，减少蛋白漏出，从根本上降低脑细胞的水肿程度，遏制缺血性脑卒中病程的发展；Chen等［26］发现芍药苷能显著降低大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras），细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的磷酸化（p-ERK），ERK激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）和p-MEK蛋白水平，调节RAS/MEK/ ERK信号通路从而减少缺血性脑卒中动脉内膜增生，改善脑部血液供应。 近年研究显示，芍药苷发挥抗缺血性脑卒中作用也涉及到腺苷A1受体和大麻素受体。Liu等［27］实验显示芍药苷对大鼠缺血性脑卒中的保护作用可能与激活腺苷A1受体有关，且芍药苷没有传统腺苷A1受体激动剂的心血管副作用；Hu等［28］的研究同样发现腺苷A1受体在芍药苷发挥神经系统保护作用中具有重要地位，且阿片受体也可能参与其中。芍药苷通过腺苷A1受体介导表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）反式激活，增加蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）和ERK1/2的磷酸化，从而提高体外大脑皮层神经元的存活率［29］。有关大麻素受体，Cai等［30］的研究显示，芍药苷通过激活大麻素受体2（cannabinoid receptor 2，CBR2）抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cyteingl aspirate-specific proteinase-3，caspase-3）和COX-2在海马CA1区的表达，并能显著减少脑梗死体积和脑水肿。 除此，在缺血性脑卒中再灌注损伤中，给予60 mg·kg-1（iv）芍药苷后药代动力学参数会发生变化［31］，芍药苷在缺血性脑卒中再灌注大脑皮层中浓度比对照组低，但代谢速度减慢，这表示芍药苷在脑损伤中会延长作用时间［32］，具有长效的特点。 3 没食子酸抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 没食子酸（gallic acid）亦称五倍子酸、棓酸。分子式C7H6O5，相对分子质量188.14，为牡丹根皮中的一类活性成分。Sun等［33］研究了没食子酸对连二亚硫酸钠（Na2S2O4）溶液制备的体外OGD模型和体内MCAO模型的作用后，发现没食子酸对缺血性脑卒中再灌注损伤有保护作用。Korani等［34］制备永久性双侧颈总动脉结扎（bilateral common carotid arteries occlusion，2VO）作为血管性痴呆（vascular dementia，VD）的动物模型，发现口服100 mg·kg-1没食子酸10 d可通过增强大脑抗氧化能力来改善2VO引起的认知功能障碍；而在制备的2VO脑低灌注缺血（cerebral hypoperfusion ischemia，CHI）模型中发现没食子酸对CHI引起的行为学、电生理学缺陷有显著的改善作用，显著提高神经元活性，且没食子酸仅对缺血性脑卒中大鼠产生作用而对健康大鼠无影响［35］。 4 白藜芦醇抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 白藜芦醇（resveratrol）是一种生物活性很强的天然多酚类物质，又称芪三酚，分子式为C14H12O3，相对分子质量228.25。Kim HJ等［36］最先在牡丹种子中分离出反式白藜芦醇，并发现牡丹种子中的白藜芦醇具有抗炎［2］和抗氧化［37］的功效，提示其可能在抗缺血性脑卒中方面同样发挥作用。Lopes等［38］则证实在脑卒中和创伤性脑损伤中白藜芦醇可发挥神经保护作用。 4.1 抑制细胞凋亡 Ozacmak VH等［39］使用去卵巢雌性Wistar大鼠，研究白藜芦醇对慢性缺血性脑卒中导致的VD的治疗作用，分析脑内caspase-3水平，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平及海马和大脑皮质神经元损伤程度后，发现经10 mg·kg-1白藜芦醇处理后的去卵巢雌性Wistar大鼠caspase-3和GFAP表达水平降低、神经元损伤及海马和皮层的神经退行性变减轻。Koronowski等［40］的实验证实白藜芦醇作为去乙酰化酶1（sirtuin 1，SIRT1）的激活剂，10 mg·kg-1ip 预处理小鼠MCAO模型会增强小鼠的缺血性脑卒中耐受性，从而起到抑制细胞凋亡的作用，而缺血性脑卒中耐受性的增强是通过SIRT1介导的BDNF表达上调和解偶联蛋白2表达下调实现的。Meng等［41］的实验不仅发现白藜芦醇可以抑制缺血性海马神经元的凋亡，更进一步证实SIRT1活性的增大、SIRT1 mRNA表达的增强及SIRT1蛋白表达水平的提高与白藜芦醇存在剂量依赖性。 4.2 清除氧自由基 Li等［42］制备缺血性脑卒中再灌注模型后发现白藜芦醇除了减少脑梗死体积、降低脑水肿发生率和神经功能缺陷程度外，同时降低NMDA和iNOS水平，升高SOD水平，降低MPO水平［43］，表明白藜芦醇可通过抗氧化产生抗缺血性脑卒中的作用。此外，缺血性脑卒中再灌注后产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）会激活炎症细胞产生细胞毒性剂如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等。白藜芦醇和MMPs的分子对接研究显示白藜芦醇可结合MMP-2和MMP-9的活性位点，说明白藜芦醇可能会通过抑制MMP-2和MMP-9的活性产生对缺血性脑卒中损伤的神经保护作用［44］，MMPs也被认为是一种治疗缺血性脑卒中的潜在药物靶点。Hong等［45］实验发现40 mg·kg-1口服白藜芦醇可降低小鼠海马MMP-9活性，说明白藜芦醇可通过降低MMP-9活性减轻短暂性全脑缺血性脑卒中海马神经元损伤程度。 4.3 抑制炎症级联反应 Fang等［43］的研究证实白藜芦醇除减少脑梗死面积，减轻脑水肿程度外还可抑制缺血性脑卒中再灌注损伤中脑TNF-α的产生，通过抗炎症反应的机制产生神经保护作用。 4.4 其他 上述中，白藜芦醇方面具有多通道的神经保护作用，但其在抗缺血性脑卒中方面的作用尚缺乏一个明确的机制。Hermann等［46］就认为白藜芦醇恢复神经功能是因其诱导大脑神经形成而不是神经保护。实验制备大脑中动脉闭塞所致小鼠局灶性缺血性脑卒中模型后，给药组中血管生成和神经形成功能增强显著，而这与大脑中胶质源性神经营养因子（glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度升高密切相关，表明持续的神经功能恢复取决于白藜芦醇诱导大脑重塑而不是对结构的保护作用。 5 咖啡酸抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 咖啡酸（caffeic acid），一种酚类化合物，常存在于水果，谷物，和膳食补充剂，牡丹种子中也存在该活性单体。分子式C9H8O4，相对分子质量180.15。 5.1 清除氧自由基 Liang等［47］通过双侧颈动脉阻断20 min后再灌注制备SD大鼠的全脑缺血性脑卒中模型。结果表明，经30 mg·kg-1及 50 mg·kg-1（ip）咖啡酸预处理后的SD大鼠，MDA含量和NF-κB表达显著降低，SOD活性增强，产生对缺血性脑卒中大鼠的保护作用。 5.2 抑制炎症级联反应 Wei［48］的实验发现，咖啡酸改善局灶性缺血性脑卒中大鼠的神经功能障碍和神经元丢失、减小梗死体积和脑梗塞体积、抑制星形胶质细胞的增殖。此外，咖啡酸作为5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）抑制剂，还可通过降低5-LO的表达降低缺血性脑卒中后白三烯的产生，从而产生缺血性脑卒中后的保护作用。 5.3 其他 实验发现，咖啡酸可直接与ONOO-作用，降低活性氮含量，并在大鼠MCAO模型中产生对缺血脑组织的保护作用［5］。 相关研究还发现，咖啡酸作为直接抑制白细胞介素-1受体相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）和IRAK4的抗炎药物，在用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）处理的巨噬细胞作为实验对象时，咖啡酸可减少NO、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生，并且下调TNF-α、COX-2和iNOS的mRNA水平［49］；提示咖啡酸可作为抗炎药物有待在缺血性脑卒中模型中进一步探索。 6 山奈酚抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 山奈酚（kaempferol），属黄酮醇类，分子式C15H10O6，相对分子质量286.23。现有研究中关于山奈酚抗炎作用的较多。Yu等［50］研究发现缺血性脑卒中后，山奈酚苷（iv）可通过抑制信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和NF-κB的活性减轻脑损伤和神经炎症的发生，从而提示其具有发挥治疗缺血性脑卒中的作用。SE Park［51］等利用LPS刺激的BV2小胶质细胞研究山奈酚抗神经炎症的机制。实验结果显示山奈酚可通过下调TLR4、NF-κB、p38、JNK和Akt降低LPS诱导产生的炎症介质NO、PGE2、TNF-α、IL-1β及ROS等，表明山奈酚具有对神经炎症疾病的治疗潜力。 7 木犀草素抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 木犀草素（luteolin）是一种天然黄酮类化合物，存在于多种植物中，分子式C15H10O6，相对分子质量286.23。木犀草素具有显著的抗神经炎症作用。Jang等［52］综合体内和体外实验结果显示，木犀草素可通过干扰JNK信号通路和小胶质细胞内激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的激活来降低脑中因LPS诱导升高的IL-6水平；Zhu等［53］的实验也发现木犀草素可通过抑制活化的小胶质细胞中NF-κB、MAPK和Akt信号通路来产生抗神经炎症的作用；除此之外，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）可导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖和迁移，而木犀草素可抑制该现象的发生，这也与其可下调Akt信号通路有关［54］。 相关研究还显示，在Wistar大鼠缺血1 h及再灌注6 h后均口服1 mg·kg-1的十六酰胺乙醇和木犀草素的超微粉复方（质量比10∶1），可减轻脑水肿、减小脑梗死体积、提高神经元存活率［55］；该复方还可通过抑制COX-2和iNOS表达来发挥对与脊髓损伤相关的神经炎症的保护作用，而这是源于木犀草素的抗氧化作用［56］。 8 牡丹中其它活性成分抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 牡丹根及根皮中发挥抗缺血性脑卒中作用的活性成分，除上述丹皮酚、芍药苷和没食子酸外，还有三者的衍生物。从牡丹根皮的糖苷组分中分离出的五种丹皮酚苷——paeonoside A，B，C，D，E和一种单萜苷——没食子酸氧化芍药苷，经研究发现牡丹皮中的这六种化合物比α-生育酚具有更强更有效的自由基清除作用［57］。Lin等［58］还发现丹皮酚苷具有改善脑血液循环、减轻脑梗塞的作用。牡丹根皮分离提取的单体丹皮酚原苷具有抗血小板活化因子的活性［59］，白桦脂酸（betulinic acid）［60］可明显抑制ROS，降低NO水平和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性［61］，齐墩果酸（oleanolic acid）可通过激活Nrf2，降低脑缺氧时神经型一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和iNOS的表达，使神经元免受由小胶质细胞引发的氧化损伤，是一种抗缺血性脑卒中的神经保护剂［62］。 牡丹种子中提取的芹菜素（apigenin）在缺血性脑卒中发生后，可调节反应性星形胶质细胞内黏附因子的含量，有效降低TNF-α诱导的VCAM-1 mRNA和蛋白的表达而产生保护作用［63］；白藜芦醇衍生物——gnetin H，可减少TFN-α和IL-4的产生，抑制NF-κB的易位，发挥抗炎功效［64］；白藜芦醇三聚物suffruticosol A 和suffruticosol B则显示出了抗脂质体过氧化的功效［37］ 牡丹花瓣的提取液也发现具有清除氧自由基，抑制脂质过氧化的作用，提示其抗氧化功能亦可能作用于抗缺血性脑卒中。 9 展望 缺血性脑疾病是一种具有复杂病理生理过程的疾病。大脑缺血性脑卒中缺氧后会触发一系列的级联反应，各种因素相互影响，共同加重病情。而中医药对缺血性脑卒中性疾病的治疗记载已久，许多中药材具有抗缺血性脑卒中作用。牡丹作为活血化瘀常用药材，关于其抗缺血性脑卒中的药理学研究众多。牡丹根皮中的活性单体丹皮酚、芍药苷和没食子酸等，种子中的活性单体白藜芦醇、咖啡酸、山奈酚和木犀草素等通过多种机制（抑制EAA毒性作用、清除氧自由基、抑制炎症级联反应、拮抗细胞内Ca2+超载、抑制细胞凋亡和影响活性氮的生成等）形成多水平、多通道、多靶点的干预和保护作用，从而产生抗缺血性脑损伤的疗效。 牡丹中活性单体在抗缺血性脑卒中方面的研究虽多，但仍有许多不足，如：①尚需进一步的研究来更加系统地阐明其作用于缺血性脑卒中疾病的机制，如白藜芦醇促进神经功能恢复是由于产生神经保护作用还是诱导神经形成；②研究多处于动物实验阶段，缺少充足的临床应用的实例；③牡丹中成分多而复杂，尚存在未分离纯化的活性单体有待进一步提取和探究其药理学作用。可以预见，牡丹提取物作为缺血性脑疾病的潜在治疗药物，具有广阔的开发前景和临床应用价值。 缺血性脑卒中现已成为当今世界最主要的致死、致残疾病，严重威胁人类的身体健康，不但给病人和家属带来痛苦和沉重的经济负担，也给国家带来巨大的经济损失，其预防和治疗已引起广泛的社会关注。目前最有效的治疗措施是阿替普酶（alteplase，rt-PA）静脉溶栓，但受限于有限的治疗时间窗和出血转发等并发症，因此有必要寻找其他可以预防或治疗缺血性脑卒中的措施。缺血性脑卒中属中医“中风”范畴，是中医“风劳鼓膈”四大顽症之一，早在《内经》中便有记载。王清任曾指出缺血性脑卒中具有“气虚血瘀”的发病机制。传统中医认为，应以平肝熄风、活血化瘀等为缺血性脑卒中的治疗原则。 牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）是毛茛科，芍药属植物。早在秦汉时代，牡丹就以药用植物载入《神农本草经》——“味苦辛寒，主寒热，中风，瘈痉，惊痫，邪气，除癥坚，瘀血留舍肠胃，安五脏，疗痈创”。牡丹以根皮入药为主，称牡丹皮（cortex moutan），又称丹皮，为活血化瘀常用中药。现代药理研究表明，牡丹根皮提取物及单体对心脑血管、血液、免疫、消化等系统均有一定的药理活性，而牡丹种子中也存在一些具有抗缺血性脑卒中活性的单体。牡丹皮中抗缺血性脑卒中的成分主要有丹皮酚、芍药苷、没食子酸及其衍生物等［1］。牡丹种子中抗缺血性脑卒中的成分主要有白藜芦醇、咖啡酸、山奈酚、木犀草素及其衍生物等［2］。 已发现药物对缺血性脑损伤发挥保护作用的方式主要有下几种［3］：①降低兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）毒性：在缺血性脑卒中缺氧时，兴奋性氨基酸谷氨酸（glutamic acid，Glu）大量释放，同时其再摄取机制受阻，突触中Glu堆集，过量的EAA对神经系统具有神经毒性作用；②清除氧自由基：自由基链式反应会造成生物膜的脂质过氧化、线粒体功能障碍、溶酶体破裂等一系列损害；③抑制炎症级联反应：在缺血性脑卒中后的炎症中，炎症因子可直接或间接参与炎性细胞的活化和浸润，并对脑水肿的发生起重要作用；白细胞起着机械性堵塞和细胞毒作用；④拮抗细胞内Ca2+超载：细胞内Ca2+超载是缺血性脑卒中后导致神经元死亡和脑损伤的主要原因［4］，大量内流的Ca2+引起自由基损伤、细胞骨架破坏；⑤调节活性氮含量：活性氮，包括一氧化氮（nitric monoxide，NO）和过氧亚硝基阴离子（ONOO-），活性氮在缺血性脑卒中后会引发一系列分子级联反应，破坏血脑屏障并加重脑损伤［5］。而牡丹中主要活性单体抗缺血性脑卒中的药理学研究进展具体综述如下： 1 丹皮酚抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 丹皮酚（paeonol），又名芍药醇，牡丹酚，化学式C9H10O3，相对分子质量166.18。丹皮酚是牡丹根皮最主要的活性成分之一，近年来有关丹皮酚抗缺血性脑卒中的药理学研究较多。 1.1 抑制炎症级联反应 通过夹双侧颈总动脉和右侧大脑中动脉90 min建立SD大鼠脑梗死模型，随后再灌注24 h，发现用20 mg·kg-1丹皮酚静脉注射（intravenous injection，iv）预处理的大鼠脑梗区域巨噬细胞-小胶质细胞胞质抗原（ED1）和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）阳性细胞显著减少，说明丹皮酚可抑制小胶质细胞的激活［6］。杨青等［7］的实验结果显示丹皮酚可降低缺血性脑卒中再灌注损伤后大脑组织和血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β和白介素-6（interleukin-6，IL-6）的含量，通过抑制炎症因子的生成降低局部过度的炎症反应从而产生保护作用。 实验还证实丹皮酚可明显降低缺血性脑卒中再灌注后缺血区脑组织细胞间黏附因子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和VCAM mRNA的表达，降低损伤后周围血白细胞数目和中性粒细胞浸润数目［8］，从抑制白细胞的黏附方面发挥抗缺血性脑卒中作用。 1.2 拮抗细胞内Ca2+超载 Wu等［9］采用大鼠海马神经元氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）模型，用MTT法检测神经元活力，荧光分光光度法测量细胞内Ca2+含量，液体闪烁计数法测定Ca2+的配体门控型通道N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体结合力，结果发现丹皮酚可作用NMDA受体，通过降低Ca2+与NMDA受体的结合力来抑制Ca2+大量内流，维持细胞内Ca2+含量的稳定。除此，丹皮酚还可通过提高缺血性脑卒中组织中的Ca2+-ATP酶活性来抑制细胞内Ca2+的积累［10］。 1.3 抑制细胞凋亡 Su等［11］制备短暂性大脑中动脉阻塞（transient middle cerebral occlusion，tMCAO）模型，Western Blot显示腹腔注射（intraperitoneal injection，ip）20 mg·kg-1丹皮酚预处理后胞浆中的凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）含量减少，说明丹皮酚是通过抑制AIF的释放从而发挥抗凋亡作用；另一方面，丹皮酚使抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达减少亦可减轻缺血性脑损伤并促进损伤修复［6］。杨青等［12］使用免疫组化法检测缺血侧脑组织Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）表达的变化，结果显示丹皮酚能减少TLR4的表达，明显改善大鼠皮层区细胞损伤。 1.4 调节活性氮含量 研究丹皮酚对缺血性脑卒中再灌注后NO和内皮素（endothelin，ET）生成的影响，发现丹皮酚可降低血浆ET水平，降低脑组织诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平和NO水平，从而产生抗缺血性脑卒中损伤的作用［13］。 2 芍药苷抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 芍药苷（paeoniflorin）属于单萜糖苷类化合物，化学式C23H28O11，相对分子质量480.45，最早从牡丹根皮中提取出来。研究发现［14］，注射芍药苷具有显著减小大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）梗死体积以及改善由MCAO造成的神经系统功能缺陷的作用。 2.1 降低兴奋性氨基酸毒性 刘杰等［15］的实验表明，芍药苷可抑制缺血性脑卒中-再灌注损伤模型中Glu、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）的释放，还可显著抑制脑水肿的产生，产生抗缺血性脑卒中的作用。 2.2 清除氧自由基 孙蓉等［16］制备四血管阻断（4 vessel occlusion，4VO）缺血性脑卒中再灌流损伤模型后，芍药苷（iv）可明显增加大鼠脑组织超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，减轻缺血性脑卒中对脑组织造成的氧化应激损伤，并且在细胞超微结构病变方面能显著改善细胞核、核周质、线粒体、髓鞘的病理改变。实验还表明芍药苷能通过提高机体消除自由基的能力和增加转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）的表达来减轻局灶性缺血性脑卒中再灌注损伤后自由基引起的氧化损伤作用［17］。 2.3 抑制炎症级联反应 Guo等［18］用SD大鼠制备短暂性大脑中动脉栓塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）后，给予5 mg·kg-1（ip）芍药苷后可显著抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过表达，并抑制促炎性介质TFN-α，IL-1β，iNOS和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）在脑和血浆中的增加；进一步的研究发现，用芍药苷长期治疗可抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）的激活，并逆转缺血性脑卒中激活的核转录因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路，通过抑制MAPKs/NF-κB介导的大脑及外周炎症反应而产生保护作用［19］，表明芍药苷会是脑中风的一种潜在神经保护剂；Tang等［20］的实验也得出类似结论，芍药苷预处理SD大鼠后不但会抑制在脑梗区的微血管中ED1、TFN-α、IL-1β的增加，还会降低缺血性脑卒中再灌注后微血管中细胞间黏附分子1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）水平，减少髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）免疫细胞数量，从而抑制白细胞的黏附。此外，Jin等［19］的研究则证实TLR4及有丝分裂原活化蛋白（mitogenactivated protein，MAP）途径则被证实未参与到芍药苷对细胞的作用中。 2.4 拮抗细胞内Ca2+超载 缺血性脑卒中、缺氧损伤可导致胞内Na+的聚集，进而激活Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+超载，因此抑制Na+通道同样是芍药苷发挥神经保护作用的途径之一。实验发现在海马CA1区的神经元上，芍药苷不但可以浓度和频率依赖性地抑制Na+电流，还可以控制Na+电流的门控属性［21］，从而发挥拮抗胞内Ca2+超载的作用。 2.5 抑制细胞凋亡 制备MCAO模型模拟脑损伤，发现芍药苷可降低损伤后磷酸化p38蛋白的表达，下调死亡诱导因子（factor asscioated suicide，Fas）蛋白的表达，产生抗神经元凋亡作用［22］；Tang等［20］的实验也表明芍药苷预处理后会抑制在脑梗区的微血管中神经元的凋亡。 2.6 调节活性氮含量 缺血性脑卒中所致的神经元迟发性死亡（delayed neuronal death，DND）与能量代谢失常和NO水平降低有关，Sun等［23］实验中脑组织缺血再灌注后Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性均降低，NO水平下降，NOS活性降低，但乳酸水平无变化；而芍药苷可抑制再灌注后Na+-K+-ATP酶活性的降低，提高NO水平，增强NOS活性从而发挥抗缺血性脑卒中作用。 2.7 其他 芍药苷还可从改善脑部血液供应方面产生对脑组织的保护作用。缺血性脑卒中再灌注时，通过花生四烯酸代谢产生大量的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）等物质，并使对抗TXA2和PGF2α的前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）减少。Rao等［24］用芍药苷预处理大鼠MCAO模型，对比模型组后发现芍药苷能抑制COX-2表达，降低TXA2含量，提高PGI2含量及PGI2/ TXA2比值，改善缺血侧大脑血流供应。孙蓉等［25］发现大鼠静注芍药苷后，能够减轻缺血缺氧造成的血脑屏障（blood brain barrier，BBB）通透性改变，减少蛋白漏出，从根本上降低脑细胞的水肿程度，遏制缺血性脑卒中病程的发展；Chen等［26］发现芍药苷能显著降低大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras），细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的磷酸化（p-ERK），ERK激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）和p-MEK蛋白水平，调节RAS/MEK/ ERK信号通路从而减少缺血性脑卒中动脉内膜增生，改善脑部血液供应。 近年研究显示，芍药苷发挥抗缺血性脑卒中作用也涉及到腺苷A1受体和大麻素受体。Liu等［27］实验显示芍药苷对大鼠缺血性脑卒中的保护作用可能与激活腺苷A1受体有关，且芍药苷没有传统腺苷A1受体激动剂的心血管副作用；Hu等［28］的研究同样发现腺苷A1受体在芍药苷发挥神经系统保护作用中具有重要地位，且阿片受体也可能参与其中。芍药苷通过腺苷A1受体介导表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）反式激活，增加蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）和ERK1/2的磷酸化，从而提高体外大脑皮层神经元的存活率［29］。有关大麻素受体，Cai等［30］的研究显示，芍药苷通过激活大麻素受体2（cannabinoid receptor 2，CBR2）抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cyteingl aspirate-specific proteinase-3，caspase-3）和COX-2在海马CA1区的表达，并能显著减少脑梗死体积和脑水肿。 除此，在缺血性脑卒中再灌注损伤中，给予60 mg·kg-1（iv）芍药苷后药代动力学参数会发生变化［31］，芍药苷在缺血性脑卒中再灌注大脑皮层中浓度比对照组低，但代谢速度减慢，这表示芍药苷在脑损伤中会延长作用时间［32］，具有长效的特点。 3 没食子酸抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 没食子酸（gallic acid）亦称五倍子酸、棓酸。分子式C7H6O5，相对分子质量188.14，为牡丹根皮中的一类活性成分。Sun等［33］研究了没食子酸对连二亚硫酸钠（Na2S2O4）溶液制备的体外OGD模型和体内MCAO模型的作用后，发现没食子酸对缺血性脑卒中再灌注损伤有保护作用。Korani等［34］制备永久性双侧颈总动脉结扎（bilateral common carotid arteries occlusion，2VO）作为血管性痴呆（vascular dementia，VD）的动物模型，发现口服100 mg·kg-1没食子酸10 d可通过增强大脑抗氧化能力来改善2VO引起的认知功能障碍；而在制备的2VO脑低灌注缺血（cerebral hypoperfusion ischemia，CHI）模型中发现没食子酸对CHI引起的行为学、电生理学缺陷有显著的改善作用，显著提高神经元活性，且没食子酸仅对缺血性脑卒中大鼠产生作用而对健康大鼠无影响［35］。 4 白藜芦醇抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 白藜芦醇（resveratrol）是一种生物活性很强的天然多酚类物质，又称芪三酚，分子式为C14H12O3，相对分子质量228.25。Kim HJ等［36］最先在牡丹种子中分离出反式白藜芦醇，并发现牡丹种子中的白藜芦醇具有抗炎［2］和抗氧化［37］的功效，提示其可能在抗缺血性脑卒中方面同样发挥作用。Lopes等［38］则证实在脑卒中和创伤性脑损伤中白藜芦醇可发挥神经保护作用。 4.1 抑制细胞凋亡 Ozacmak VH等［39］使用去卵巢雌性Wistar大鼠，研究白藜芦醇对慢性缺血性脑卒中导致的VD的治疗作用，分析脑内caspase-3水平，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平及海马和大脑皮质神经元损伤程度后，发现经10 mg·kg-1白藜芦醇处理后的去卵巢雌性Wistar大鼠caspase-3和GFAP表达水平降低、神经元损伤及海马和皮层的神经退行性变减轻。Koronowski等［40］的实验证实白藜芦醇作为去乙酰化酶1（sirtuin 1，SIRT1）的激活剂，10 mg·kg-1ip 预处理小鼠MCAO模型会增强小鼠的缺血性脑卒中耐受性，从而起到抑制细胞凋亡的作用，而缺血性脑卒中耐受性的增强是通过SIRT1介导的BDNF表达上调和解偶联蛋白2表达下调实现的。Meng等［41］的实验不仅发现白藜芦醇可以抑制缺血性海马神经元的凋亡，更进一步证实SIRT1活性的增大、SIRT1 mRNA表达的增强及SIRT1蛋白表达水平的提高与白藜芦醇存在剂量依赖性。 4.2 清除氧自由基 Li等［42］制备缺血性脑卒中再灌注模型后发现白藜芦醇除了减少脑梗死体积、降低脑水肿发生率和神经功能缺陷程度外，同时降低NMDA和iNOS水平，升高SOD水平，降低MPO水平［43］，表明白藜芦醇可通过抗氧化产生抗缺血性脑卒中的作用。此外，缺血性脑卒中再灌注后产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）会激活炎症细胞产生细胞毒性剂如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等。白藜芦醇和MMPs的分子对接研究显示白藜芦醇可结合MMP-2和MMP-9的活性位点，说明白藜芦醇可能会通过抑制MMP-2和MMP-9的活性产生对缺血性脑卒中损伤的神经保护作用［44］，MMPs也被认为是一种治疗缺血性脑卒中的潜在药物靶点。Hong等［45］实验发现40 mg·kg-1口服白藜芦醇可降低小鼠海马MMP-9活性，说明白藜芦醇可通过降低MMP-9活性减轻短暂性全脑缺血性脑卒中海马神经元损伤程度。 4.3 抑制炎症级联反应 Fang等［43］的研究证实白藜芦醇除减少脑梗死面积，减轻脑水肿程度外还可抑制缺血性脑卒中再灌注损伤中脑TNF-α的产生，通过抗炎症反应的机制产生神经保护作用。 4.4 其他 上述中，白藜芦醇方面具有多通道的神经保护作用，但其在抗缺血性脑卒中方面的作用尚缺乏一个明确的机制。Hermann等［46］就认为白藜芦醇恢复神经功能是因其诱导大脑神经形成而不是神经保护。实验制备大脑中动脉闭塞所致小鼠局灶性缺血性脑卒中模型后，给药组中血管生成和神经形成功能增强显著，而这与大脑中胶质源性神经营养因子（glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度升高密切相关，表明持续的神经功能恢复取决于白藜芦醇诱导大脑重塑而不是对结构的保护作用。 5 咖啡酸抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 咖啡酸（caffeic acid），一种酚类化合物，常存在于水果，谷物，和膳食补充剂，牡丹种子中也存在该活性单体。分子式C9H8O4，相对分子质量180.15。 5.1 清除氧自由基 Liang等［47］通过双侧颈动脉阻断20 min后再灌注制备SD大鼠的全脑缺血性脑卒中模型。结果表明，经30 mg·kg-1及 50 mg·kg-1（ip）咖啡酸预处理后的SD大鼠，MDA含量和NF-κB表达显著降低，SOD活性增强，产生对缺血性脑卒中大鼠的保护作用。 5.2 抑制炎症级联反应 Wei［48］的实验发现，咖啡酸改善局灶性缺血性脑卒中大鼠的神经功能障碍和神经元丢失、减小梗死体积和脑梗塞体积、抑制星形胶质细胞的增殖。此外，咖啡酸作为5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）抑制剂，还可通过降低5-LO的表达降低缺血性脑卒中后白三烯的产生，从而产生缺血性脑卒中后的保护作用。 5.3 其他 实验发现，咖啡酸可直接与ONOO-作用，降低活性氮含量，并在大鼠MCAO模型中产生对缺血脑组织的保护作用［5］。 相关研究还发现，咖啡酸作为直接抑制白细胞介素-1受体相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）和IRAK4的抗炎药物，在用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）处理的巨噬细胞作为实验对象时，咖啡酸可减少NO、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生，并且下调TNF-α、COX-2和iNOS的mRNA水平［49］；提示咖啡酸可作为抗炎药物有待在缺血性脑卒中模型中进一步探索。 6 山奈酚抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 山奈酚（kaempferol），属黄酮醇类，分子式C15H10O6，相对分子质量286.23。现有研究中关于山奈酚抗炎作用的较多。Yu等［50］研究发现缺血性脑卒中后，山奈酚苷（iv）可通过抑制信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和NF-κB的活性减轻脑损伤和神经炎症的发生，从而提示其具有发挥治疗缺血性脑卒中的作用。SE Park［51］等利用LPS刺激的BV2小胶质细胞研究山奈酚抗神经炎症的机制。实验结果显示山奈酚可通过下调TLR4、NF-κB、p38、JNK和Akt降低LPS诱导产生的炎症介质NO、PGE2、TNF-α、IL-1β及ROS等，表明山奈酚具有对神经炎症疾病的治疗潜力。 7 木犀草素抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 木犀草素（luteolin）是一种天然黄酮类化合物，存在于多种植物中，分子式C15H10O6，相对分子质量286.23。木犀草素具有显著的抗神经炎症作用。Jang等［52］综合体内和体外实验结果显示，木犀草素可通过干扰JNK信号通路和小胶质细胞内激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的激活来降低脑中因LPS诱导升高的IL-6水平；Zhu等［53］的实验也发现木犀草素可通过抑制活化的小胶质细胞中NF-κB、MAPK和Akt信号通路来产生抗神经炎症的作用；除此之外，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）可导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖和迁移，而木犀草素可抑制该现象的发生，这也与其可下调Akt信号通路有关［54］。 相关研究还显示，在Wistar大鼠缺血1 h及再灌注6 h后均口服1 mg·kg-1的十六酰胺乙醇和木犀草素的超微粉复方（质量比10∶1），可减轻脑水肿、减小脑梗死体积、提高神经元存活率［55］；该复方还可通过抑制COX-2和iNOS表达来发挥对与脊髓损伤相关的神经炎症的保护作用，而这是源于木犀草素的抗氧化作用［56］。 8 牡丹中其它活性成分抗缺血性脑卒中的药理学研究进展 牡丹根及根皮中发挥抗缺血性脑卒中作用的活性成分，除上述丹皮酚、芍药苷和没食子酸外，还有三者的衍生物。从牡丹根皮的糖苷组分中分离出的五种丹皮酚苷——paeonoside A，B，C，D，E和一种单萜苷——没食子酸氧化芍药苷，经研究发现牡丹皮中的这六种化合物比α-生育酚具有更强更有效的自由基清除作用［57］。Lin等［58］还发现丹皮酚苷具有改善脑血液循环、减轻脑梗塞的作用。牡丹根皮分离提取的单体丹皮酚原苷具有抗血小板活化因子的活性［59］，白桦脂酸（betulinic acid）［60］可明显抑制ROS，降低NO水平和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性［61］，齐墩果酸（oleanolic acid）可通过激活Nrf2，降低脑缺氧时神经型一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和iNOS的表达，使神经元免受由小胶质细胞引发的氧化损伤，是一种抗缺血性脑卒中的神经保护剂［62］。 牡丹种子中提取的芹菜素（apigenin）在缺血性脑卒中发生后，可调节反应性星形胶质细胞内黏附因子的含量，有效降低TNF-α诱导的VCAM-1 mRNA和蛋白的表达而产生保护作用［63］；白藜芦醇衍生物——gnetin H，可减少TFN-α和IL-4的产生，抑制NF-κB的易位，发挥抗炎功效［64］；白藜芦醇三聚物suffruticosol A 和suffruticosol B则显示出了抗脂质体过氧化的功效［37］ 牡丹花瓣的提取液也发现具有清除氧自由基，抑制脂质过氧化的作用，提示其抗氧化功能亦可能作用于抗缺血性脑卒中。 9 展望 缺血性脑疾病是一种具有复杂病理生理过程的疾病。大脑缺血性脑卒中缺氧后会触发一系列的级联反应，各种因素相互影响，共同加重病情。而中医药对缺血性脑卒中性疾病的治疗记载已久，许多中药材具有抗缺血性脑卒中作用。牡丹作为活血化瘀常用药材，关于其抗缺血性脑卒中的药理学研究众多。牡丹根皮中的活性单体丹皮酚、芍药苷和没食子酸等，种子中的活性单体白藜芦醇、咖啡酸、山奈酚和木犀草素等通过多种机制（抑制EAA毒性作用、清除氧自由基、抑制炎症级联反应、拮抗细胞内Ca2+超载、抑制细胞凋亡和影响活性氮的生成等）形成多水平、多通道、多靶点的干预和保护作用，从而产生抗缺血性脑损伤的疗效。 牡丹中活性单体在抗缺血性脑卒中方面的研究虽多，但仍有许多不足，如：①尚需进一步的研究来更加系统地阐明其作用于缺血性脑卒中疾病的机制，如白藜芦醇促进神经功能恢复是由于产生神经保护作用还是诱导神经形成；②研究多处于动物实验阶段，缺少充足的临床应用的实例；③牡丹中成分多而复杂，尚存在未分离纯化的活性单体有待进一步提取和探究其药理学作用。可以预见，牡丹提取物作为缺血性脑疾病的潜在治疗药物，具有广阔的开发前景和临床应用价值。

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